TC. Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi
Deri ve Zührevi Hastalıklar Anabilim Dalı

 

Anjiyödem Hasta Bilgilendirme Rehberi

Hastalığın Kısa Tanımı Anjiyödem, deri, mukoza (ağız ve genital boşluklar) ve submukozal dokuların geçici, basınca göçme bırakmayan ve yerel şişliği ile karakterize bir hastalıktır. Kurdeşenin aksine, anjiyoödemde şişlik derinin daha derin dokularında, dokular arası boşluğa sıvı sızması sonucu aniden gelişir. Bazen tek başınadır, bazen de ürtiker (kurdeşen) ile birlikte ortaya çıkabilir. Ataklar asimetrik olma eğilimindedir ve genellikle 24 ila 72 saat sürer. Özellikle üst solunum yollarını etkilediğinde hava yolunu tıkayarak boğulmaya neden olabilen ve yaşamı tehdit eden tıbbi bir acil durumdur.

Bu Hastalık Neden Olur? Anjiyödem, temel patolojik mekanizmasına göre iki ana gruba ayrılır: Histamin aracılı (Mast hücresi aracılı) ve Bradikinin aracılı anjiyödem.

  • Histamin (Mast Hücresi) Aracılı Anjiyödem: Alerjenlere, gıdalara, böcek sokmalarına, bazı ilaçlara (ağrı kesiciler, antibiyotikler) veya fiziksel uyaranlara karşı gelişen ani aşırı duyarlılık reaksiyonudur. Mast hücreleri ve bazofillerin aktivasyonu ile kana salgılanan histamin ve diğer inflamatuar aracılar (prostaglandinler vb.) damar geçirgenliğini artırarak ödeme neden olur.

  • Bradikinin Aracılı Anjiyödem: Güçlü bir damar genişletici olan bradikinin peptidinin aşırı üretimi veya yıkımının bozulması sonucu oluşur. Alerji ilaçlarına yanıt vermez. Bu grup temel olarak üçe ayrılır:
     
    1. Kalıtsal (Kalıtsal) Anjiyödem (KAE): Büyük çoğunluğu SERPING1 genindeki mutasyonlara bağlı olarak gelişen C1 inhibitör proteininin eksikliği (Tip 1) veya işlev bozukluğu (Tip 2) nedeniyle oluşur. Kallikrein-kinin sisteminin kontrolsüz aktivasyonu sonucu bradikinin aşırı üretilir. Ayrıca C1-INH seviyelerinin normal olduğu ancak faktör XII, plazminojen, anjiyopoietin-1, kininojen 1, miyoferlin ve heparan sülfat-glukozamin 3-O-sülfotransferaz 6 gibi başka gen mutasyonlarının neden olduğu daha nadir kalıtsal tipleri de vardır.

    2. Edinsel (Akkiz) Anjiyödem (EAE): Genetik bir geçiş yoktur. Genellikle B hücreli lenfoproliferatif hastalıklar (örn. lenfoma), otoimmün hastalıklar (örn. lupus) ya da C1-INH'ye karşı gelişen otoantikorlar nedeniyle C1-INH proteinin hızla tükenmesi veya parçalanması sonucu ortaya çıkar.

    3. İlaçlara Bağlı Anjiyödem: Tansiyon tedavisinde sıkça kullanılan ACE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri (ARB'ler), diyabet ilaçları olan gliptinler (DPP-4 inhibitörleri), neprilisin inhibitörleri ve pıhtı çözücü (trombolitik) ajanlar (rt-PA) bradikininin vücuttan atılmasını veya parçalanmasını yavaşlatarak bradikinin birikimine ve dolayısıyla anjiyödeme yol açabilir.

Belirtiler ve Bulgular

  • Deri Belirtileri: Yüz, dudaklar, dil, boğaz, göz kapakları, eller ve ayaklar ve genital bölgede ani gelişen lokalize şişlikler en sık görülen tablodur. Histamin aracılı formda şişliğe sıklıkla kaşıntı, kızarıklık ve ürtiker (kurdeşen) eşlik eder. Ancak bradikinin aracılı kalıtsal veya ilaca bağlı anjiyödemlerde kaşıntı ve kızarıklık yoktur; cilt gergin ve normal renktedir, ağrı veya yanma hissi ön planda olabilir.
  • Mide-Bağırsak Sistemi Bulguları: Bağırsak duvarında meydana gelen ödem, akut karın tablosunu (apandisit, peritonit vb.) taklit eden çok şiddetli, kramplı karın ağrılarına, bulantı, kusma ve ishale neden olur. Bu nedenle kalıtsal anjiyödem hastalarının önemli bir kısmı tanı almadan önce yanlışlıkla acil cerrahi ameliyatlara maruz kalmaktadır.
  • Solunum Yolu Ödem: Dil kökü, yutak ve gırtlakta meydana gelen ödemdir. Hava yolunu daraltıp tamamen tıkayarak hastanın boğulmasına neden olabildiği için müdahale edilmezse ölümcüldür.

Bulaşıcı mı? Başkalarına Geçer mi? Anjiyödem, bakteri, mantar veya virüs kaynaklı bir enfeksiyon hastalığı olmadığı için hiçbir şekilde bulaşıcı değildir. Ancak Kalıtsal Anjiyödem (KAE) genetik olarak anne veya babadan çocuğa otozomal baskın yolla kalıtsal olarak aktarılabilir. Bununla birlikte, KAE hastalarının yaklaşık %25'inde aile öyküsü bulunmaz, hastalık o kişide ilk kez meydana gelen yeni bir mutasyonla da başlayabilir.

Kimlerde Daha Sık Görülür?

  • Kalıtsal Anjiyödem (KAE): Hastalığın belirtileri çoğunlukla çocuklukta veya ilk 10 yaş içinde başlar. Kadınlarda, ergenlik döneminde, hamilelikte ve östrojen içeren ilaç (doğum kontrol hapları vb.) kullanıldığında atakların sıklığı ve şiddeti önemli ölçüde artabilir. Genel popülasyonda 50.000 ile 100.000 kişide bir görülür.
  • Edinsel Anjiyödem (EAE): Çoğunlukla 40 yaş ve sonrasındaki erişkinlerde görülür. Lenfoma, lösemi, monoklonal gamopati veya otoimmün hastalık geçmişi olan bireyler risk altındadır.
  • İlaç Aracılı (ACE inhibitörleri) Anjiyödem: Tüm anjiyödem başvurularının önemli bir kısmını oluşturur. ACE inhibitörü kullanan hastaların %0.1 ile %0.7'sinde görülür. İleri yaşta olanlarda ve özellikle Afrika kökenli bireylerde risk yaklaşık 3 ila 5 kat daha fazladır.

Tanı Nasıl Konur? Anjiyödem tanısı ve tipinin doğru belirlenmesi genellikle alerji ve immünoloji uzmanları tarafından yapılan klinik ve laboratuvar testlerine dayanır.

  • Klinik Değerlendirme: Öncelikle atakların ürtikerle (kurdeşen) birlikte olup olmadığına bakılır. Ürtiker varsa durum genellikle alerjiktir (histamin aracılı). Hastanın yaşı, aile öyküsü ve kullandığı tansiyon ilaçları sorgulanır. Antihistaminik ilaçlara yanıt alınamaması bradikinin aracılı anjiyödem lehine güçlü bir işarettir.
  • Kompleman Testleri: Kalıtsal ve edinsel anjiyo ödem ayrımı için kanda Kompleman 4 (C4) proteini ile C1-İnhibitör (C1-INH) antijen düzeyi ve işlevsel kapasitesi (fonksiyonel C1-INH) ölçülür. KAE Tip 1'de hem C1-INH düzeyi hem de işlevi düşüktür; KAE Tip 2'de ise düzey normal veya yüksek olsa da işlev düşüktür. C4 düzeyi her iki formda da genellikle çok düşüktür.
  • C1q Testi: Edinsel anjiyödemi, kalıtsal formdan ayırt etmek için kanda C1q düzeyi bakılır; 40 yaşından sonra ilk ataklarını geçiren ve C1q düzeyi düşük saptanan hastalar EAE olarak değerlendirilir.
  • Genetik Testler: C1-INH düzeylerinin ve işlevinin tamamen normal olduğu ancak kalıtsal anjiyödem tablosu gösteren şüpheli vakalarda (KAE-nC1INH), kesin tanı için F12, PLG, ANGPT1, KNG1 vb. gen mutasyonlarını araştıran moleküler genetik analizler yapılır.

Tedavi Seçenekleri Tedavi, anjiyoödemin tipine (histamin veya bradikinin aracılı) göre tamamen farklılaşmaktadır.

  • Histaminerjik (Alerjik) Anjiyödem Tedavisi: Bu hastalar genellikle ikinci nesil antihistaminlere (gerekirse standart dozun 4 katına kadar), sistemik kortikosteroidlere ve anafilaksi tablosunda ise adrenalin hızlıca olumlu yanıt verirler. Kronikleşen hastalarda anti-IgE antikoru etkili bir seçenektir.
  • İlaca Bağlı Anjiyödem (ACEi-AE) Tedavisi: Sorumlu ilacın bir daha kullanılmamak üzere acilen kesilmesi esastır. Semptomlar genellikle kendi kendini sınırlar. Ağır laringeal ödem durumlarında B2 reseptör antagonisti veya taze donmuş plazma kullanımı bildirilse de rutin onaylanmış kesin bir spesifik ilacı henüz yoktur ve entübasyon/hava yolu koruması gerekebilir.
  • Kalıtsal ve Edinsel Anjiyödem Tedavisi: Bu grup hastalarda klasik alerji ilaçları (kortizon, antihistaminik) etkisizdir. KAE ve EAE tedavisi üç ana basamakta yönetilir:
    1. Akut Atak Tedavisi: Atağın başladığı ilk anlarda krizin durdurulması hedeflenir. Eksik olan C1-İnhibitör proteinini yerine koymak amacıyla damar içi Plazma kaynaklı C1-INH konsantreleri (pdC1-INH - Berinert, Cinryze) veya tavşandan elde edilen Rekombinant C1-INH (Ruconest) kullanılır. Alternatif olarak, artmış bradikininin etkisini bloke etmek için cilt altına (subkütan) enjekte edilen İkatibant (Firazyr) veya plazma kallikrein enzimini engelleyen Ekallantid (Kalbitor) uygulanabilir. Yeni FDA onayı almış Sebetralstat (Ekterly) ise ağızdan alınan ilk acil müdahale ilacıdır.
    2. Kısa Süreli Korunma: Diş çekimi, cerrahi ameliyatlar veya endoskopi gibi tıbbi işlemler atakları tetikleyebileceğinden, işlemden 24 saat öncesinde damar içi pdC1-INH infüzyonu yapılır veya operasyon yaklaştıkça kısa süreli zayıflatılmış androjenler verilir.
    3. Uzun Süreli Korunma: Hastanın atak sıklığını ve şiddetini azaltarak normal bir hayat sürmesini sağlamak için sürekli uygulanan tedavidir. Subkütan yolla düzenli verilen pdC1-INH enjeksiyonları, plazma kallikreini engelleyen subkütan monoklonal, ağızdan alınan kallikrein inhibitörü ve prekallikrein üretimini engelleyen bir RNA ilacı oldukça yüksek başarı oranlarına sahiptir. Zayıflatılmış androjenler ve Traneksamik Asit gibi ilaçlar da ucuzlukları nedeniyle kullanılsa da, karaciğer hasarı, adet düzensizlikleri ve virilizasyon gibi ciddi yan etkileri nedeniyle artık kılavuzlarda son çare olarak önerilmektedir.
    4. Geleceğin Tedavileri (Gen Terapisi): Karaciğerdeki kallikrein genini (KLKB1) hedef alıp susturan ve tek doz infüzyonla ömür boyu şifa sunması hedeflenen CRISPR-Cas9 gen düzenleme terapileri ile klinik deneyler hızla sürmekte ve başarılı sonuçlar vermektedir.

  • Altta Yatan Hastalığın Tedavisi: EAE formunda, hastanın lenfoma, MGUS veya diğer lenfoproliferatif / otoimmün hastalığının tedavi edilmesi, anjiyödem semptomlarını önemli ölçüde kontrol altına alabilir.

Günlük Yaşam Önerileri ve Tetikleyicilerden Kaçınma

  • İlaç Kullanımı: KAE hastaları hiçbir koşulda, özellikle "pril" ekiyle biten ACE inhibitörü grubu tansiyon ilaçlarını kullanmamalıdır. Ayrıca östrojen içeren doğum kontrol hapları ve menopoz hormon replasman terapileri atakları şiddetle tetikleyebileceğinden, yerine progesteron içeren formüller tercih edilmelidir.
  • Mekanik Travma ve Stres: Ağır egzersiz, uzun süre aynı pozisyonda oturmaya bağlı mekanik basınç, stres, ruhsal sıkıntılar ve enfeksiyonlar atakları uyarabilir. Hastalar mümkün olduğunca stres yönetimini öğrenmeli ve tetikleyicilerden uzak kalmalıdır.
  • Diş ve Cerrahi Müdahaleler: Hafif bir diş taşı temizliğinde veya anestezi iğnesinde bile, bölgede artan damar geçirgenliği ve doku hasarı şiddetli bradikinin salınımına yol açarak gırtlak ödemi yaratabilir. Bu nedenle her operasyon öncesi mutlaka KAE tedavisini yürüten uzman hekime haber verilmeli ve kısa süreli koruma (C1-INH yerine koyma) dozu alınmalıdır.
  • Acil Eylem Planı: Laringeal veya şiddetli karın atakları hastayı hazırlıksız yakalayabileceğinden, hastalar kendi kendilerine enjekte edebilecekleri "İkatibant" veya damar içi uygulayabilecekleri C1-INH konsantrelerini daima yanlarında veya buzdolaplarında hazır bulundurmalı ve uygulamayı öğrenmelidir.

Korunma ve Alevlenmeyi Önleme Hastalığın tam kontrolü için, atakların sıklığına ve hastanın yaşam kalitesi bozulmasına göre doktor tarafından uzun süreli profilaksi (koruyucu) ilaçları (Lanadelumab, Berotralstat vb.) başlanır. Tıbbi süreçler, cerrahiler ve ağır dental tedaviler öncesinde alınan önlemler ile atak riski çok büyük oranda düşürülür.

Sık Sorulan Sorular

  • 1. Anjiyödem ölümcül olabilir mi? Evet, bilhassa KAE hastalarında dil ve gırtlak (larenks) bölgesini etkileyen ataklarda hava yolu hızla tıkanabileceği için derhal spesifik acil tıbbi tedavi verilmezse boğulma ve ölüm riski oluşturur.

  • 2. Karın ağrım anjiyoödemden mi yoksa cerrahi bir problemden mi kaynaklanıyor? Bradikinin aracılı anjiyödem bağırsak duvarında ödem yaparak akut batın tablosu ile neredeyse birebir aynı olan çok şiddetli karın ağrısı, kramplar, kusma ve bulantı yapar. Hasta gereksiz yere apandisit sanılıp ameliyat edilebilir. Ayrım için ultrason veya tomografi ile bağırsaktaki ödem varlığı ve pelvik serbest sıvı görülebilir.

  • 3. Çocuklarıma geçer mi veya kalıtsal mı? Kalıtsal Anjiyödem (KAE) genetik olarak otozomal dominant (baskın) kalıtılır. Yani ebeveynlerden birisi hastaysa, her bir gebelikte çocuğa aktarılma ihtimali %50'dir. Edinsel (Akkiz), alerjik veya ilaçlara bağlı tipler ise kalıtsal yolla geçmez.

  • 4. Tansiyon ilaçları hastalığımı tetikler mi? ACE inhibitörü sınıfı tansiyon ilaçları (sonu "-pril" ile bitenler), bradikinin yıkımını durdurdukları için normal popülasyonda bile anjiyödem riskini artırır. KAE hastalarının bu grup ilaçları (ve benzeri olan sartanları) kesinlikle kullanmamaları tavsiye edilir.

  • 5. Atakları tamamen durduracak kesin bir şifa (kür) var mı? Mevcut ağızdan ve deri altı ilaçlar (Lanadelumab, Berotralstat, vb.) sayesinde ataklar neredeyse hiç olmayacak seviyeye getirilebilmektedir. Ayrıca kusurlu genleri hedef alıp düzelten CRISPR-Cas9 tabanlı gen düzenleme tedavileri ile tek seferlik uygulamayla ömür boyu şifa sağlanması yönünde çok başarılı klinik çalışmalar devam etmektedir.

Ne Zaman Doktora Başvurmalıyım?

  • Nefes almada güçlük, boğazda sıkışma, seste kalınlaşma, yutkunma veya konuşma zorluğu hissettiğiniz an derhal.
  • Gözlerde, dudaklarda, dilde veya yüzde aniden ortaya çıkan ve giderek genişleyen, gergin şişlikler gelişirse.
  • Birlikte kusma ve ishale yol açan, sıradan ağrı kesicilerle geçmeyen, sebebi belirsiz, kramp tarzı çok şiddetli karın ağrısı atakları varsa.
  • Alerji tedavisinde kullanılan antihistaminik, kortizon ve adrenalin iğnesi uygulandığı halde gerilemeyen bir şişliğiniz varsa.

Doktor Randevusunda Sorulabilecek Sorular

  1. Şişliklerimin nedeni bir alerji mi (histamin aracılı), yoksa kalıtsal/edinsel bir durum mu (bradikinin aracılı)?
  2. Benim veya aile bireylerimin Kalıtsal Anjiyödem tanısı açısından tamamlayıcı genetik testler veya kanda kompleman (C4, C1-INH ve C1q) tetkikleri yaptırması gerekir mi?
  3. Mevcut durumda kullandığım hipertansiyon, kalp yetmezliği veya diyabet (şeker) ilaçlarımdan herhangi biri bu şişliklere veya krizlere sebep oluyor olabilir mi?
  4. Diş hekiminde diş çekimi ya da başka bir cerrahi operasyon geçirmem gerekirse, atak gelişmemesi için öncesinde ne tür bir profilaktik (koruyucu) önlem almalıyım?
  5. Ani bir kriz anında, acil servise yetişmeden önce kendi kendime uygulayabilmem için yanımda taşımam gereken kurtarıcı atak ilacını (İkatibant enjeksiyonu vb.) reçete edebilir misiniz?

Kaynak Özeti

Bu hasta bilgilendirme rehberi; farklı anjiyödem türlerinin (histamin ve bradikinin aracılı) patofizyolojik mekanizmalarını, kalıtsal (KAE) ile edinsel (EAE) formların genetik altyapısını, ACE inhibitörü başta olmak üzere ilaca bağlı gelişen anjiyödem etkilerini, tamamlayıcı laboratuvar (C4, C1-INH) ve genetik tanı yöntemlerini, güncel atak tedavisi ile kısa ve uzun dönem koruyucu profilaksi yöntemlerini ayrıntılı bir şekilde inceleyen en güncel klinik kılavuzlar ve tıp literatüründeki araştırmalara dayanılarak hazırlanmıştır.

Hazırlayan Prof. Dr. Ahmet METİN